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藥改3年，5大變革，影響所有藥企
來源:賽柏藍(lán)
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作者:賽柏藍(lán)
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發(fā)布時間: 2018-08-20
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僅以此文紀(jì)念44號文發(fā)布3周年！
長期以來，我國新藥研發(fā)能力低、可及性差（圖1），仿制藥因水平低而不能替代原研，電影《我不是藥神》更彰顯了這一矛盾。
為此，近3年來中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)掀起了史無前例的改革，世界同行也為之矚目，本次改革由44號文拉開大幕、至2017年兩辦文件達(dá)到高潮，對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)刮骨療毒，影響至深至遠(yuǎn)，旨在與國際接軌。據(jù)麥肯錫專家王錦女士統(tǒng)計，自國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》國發(fā)〔2015〕44號（以下簡稱“44號文”）至2018年5月，共出臺了250個改革相關(guān)的文件、規(guī)章、意見，平均每4天出臺一個新的政策。
值此44號文出臺（2015.08.18）3周年之際，特對3年來的藥改成效分別從創(chuàng)新、仿制、數(shù)據(jù)核查、飛檢、國際接軌等方面回顧如下。
一、新藥要“新”
國務(wù)院44號文將新藥定義由現(xiàn)行的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”,回歸了“新藥”的真正內(nèi)涵，當(dāng)然對新藥的研發(fā)也提出了更高的要求，但44號文作為鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新的里程碑式的文件，給中國醫(yī)藥創(chuàng)新創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境，從此，中國醫(yī)藥創(chuàng)新駛?cè)肓丝燔嚨溃讶〉昧穗A段性成果。
1、我國自主新藥申報數(shù)量大幅上升
長期以來，我國新藥研發(fā)能力低、可及性差（圖1），仿制藥因水平低而不能替代原研，電影《我不是藥神》更彰顯了這一矛盾。
為此，近3年來中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)掀起了史無前例的改革，世界同行也為之矚目，本次改革由44號文拉開大幕、至2017年兩辦文件達(dá)到高潮，對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)刮骨療毒，影響至深至遠(yuǎn)，旨在與國際接軌。據(jù)麥肯錫專家王錦女士統(tǒng)計，自國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》國發(fā)〔2015〕44號（以下簡稱“44號文”）至2018年5月，共出臺了250個改革相關(guān)的文件、規(guī)章、意見，平均每4天出臺一個新的政策。
值此44號文出臺（2015.08.18）3周年之際，特對3年來的藥改成效分別從創(chuàng)新、仿制、數(shù)據(jù)核查、飛檢、國際接軌等方面回顧如下。
一、新藥要“新”
國務(wù)院44號文將新藥定義由現(xiàn)行的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”,回歸了“新藥”的真正內(nèi)涵，當(dāng)然對新藥的研發(fā)也提出了更高的要求，但44號文作為鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新的里程碑式的文件，給中國醫(yī)藥創(chuàng)新創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境，從此，中國醫(yī)藥創(chuàng)新駛?cè)肓丝燔嚨溃讶〉昧穗A段性成果。
1、我國自主新藥申報數(shù)量大幅上升
2、我國的生物類似物在研數(shù)量已是全球第一
3、中國的新藥研發(fā)成果已被國際同行認(rèn)可
4、中國的新藥研發(fā)被證券市場認(rèn)可
5、中國從事新藥研發(fā)企業(yè)數(shù)量在全球的占比由2016年的4%上升到2017年的5%今年4月，香港證券交易所正式推行新的上市規(guī)則，即允許尚無收入和利潤仍在研發(fā)投入階段的生物科技企業(yè)登錄證券市場，這是對中國醫(yī)藥研發(fā)階段性成果的高度認(rèn)可，目前，已有醫(yī)藥研發(fā)型企業(yè)歌禮制藥、百濟(jì)神州等成功上市，還有華領(lǐng)醫(yī)藥、信達(dá)等多家研發(fā)型公司正在IPO。
6、中國醫(yī)藥研發(fā)投入增速全球最高
二、仿制要“同”
中國雖是仿制藥大國，但仿制藥的質(zhì)量和療效與原研尚存較大差距，致使國外原研藥專利期過后在中國仍以很高的價格銷售并繼續(xù)壟斷市場，給患者造成了巨大負(fù)擔(dān)，2016年3月5日，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》要求仿制藥要與原研藥質(zhì)量療效一致，并規(guī)定國家基藥目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的289個化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，要在2018年底前完成一致性評價，且自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在三年內(nèi)未完成的，不予再注冊；同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種，未超過3家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價的品種。
截止2017年底，已發(fā)布配套文件19個，到2018年8月17日，CDE承辦的一致性評價受理號已達(dá)到311個，共計139個品種；其中，289目錄品種受理號136個，共計52個品種。注射劑受理號60個，共計30個品種。本人前幾日已發(fā)表如下文章專門論述，在此不再贅述。
三、數(shù)據(jù)要“真”
由于歷史原因，以往臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存在嚴(yán)重問題，這也是導(dǎo)致過去中國研發(fā)的藥品質(zhì)量不高的主要原因，2015年7月22日，原CFDA發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（業(yè)內(nèi)俗稱”“722慘案”）要求對此前的1622個臨床試驗進(jìn)行自查核查，對203個注冊品種、463家臨床試驗機(jī)構(gòu)開展現(xiàn)場檢查，對其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個品種、11個臨床試驗機(jī)構(gòu)及合同研究組織(CRO)予以立案調(diào)查，企業(yè)自查主動撤回和核查不予批準(zhǔn)的注冊申請1323個。系列舉措徹底改變了中國臨床試驗不良局面。
中國雖是仿制藥大國，但仿制藥的質(zhì)量和療效與原研尚存較大差距，致使國外原研藥專利期過后在中國仍以很高的價格銷售并繼續(xù)壟斷市場，給患者造成了巨大負(fù)擔(dān)，2016年3月5日，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》要求仿制藥要與原研藥質(zhì)量療效一致，并規(guī)定國家基藥目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的289個化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，要在2018年底前完成一致性評價，且自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在三年內(nèi)未完成的，不予再注冊；同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種，未超過3家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價的品種。
截止2017年底，已發(fā)布配套文件19個，到2018年8月17日，CDE承辦的一致性評價受理號已達(dá)到311個，共計139個品種；其中，289目錄品種受理號136個，共計52個品種。注射劑受理號60個，共計30個品種。本人前幾日已發(fā)表如下文章專門論述，在此不再贅述。
三、數(shù)據(jù)要“真”
由于歷史原因，以往臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存在嚴(yán)重問題，這也是導(dǎo)致過去中國研發(fā)的藥品質(zhì)量不高的主要原因，2015年7月22日，原CFDA發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（業(yè)內(nèi)俗稱”“722慘案”）要求對此前的1622個臨床試驗進(jìn)行自查核查，對203個注冊品種、463家臨床試驗機(jī)構(gòu)開展現(xiàn)場檢查，對其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個品種、11個臨床試驗機(jī)構(gòu)及合同研究組織(CRO)予以立案調(diào)查，企業(yè)自查主動撤回和核查不予批準(zhǔn)的注冊申請1323個。系列舉措徹底改變了中國臨床試驗不良局面。
四、監(jiān)管要“嚴(yán)”
藥品的生產(chǎn)是影響藥品質(zhì)量和療效的重要環(huán)節(jié)，盡管中國已經(jīng)更新了兩版GMP，硬件更是高大上，但軟件問題尚多，過去的檢查方式難免流于形式，企業(yè)提前做了應(yīng)對，從而掩蓋了問題的存在，2015年9月1日，《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》）正式實施，檢查人員實施突擊飛檢，使多年頑疾相繼暴露并得到糾正。
藥品的生產(chǎn)是影響藥品質(zhì)量和療效的重要環(huán)節(jié)，盡管中國已經(jīng)更新了兩版GMP，硬件更是高大上，但軟件問題尚多，過去的檢查方式難免流于形式，企業(yè)提前做了應(yīng)對，從而掩蓋了問題的存在，2015年9月1日，《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》）正式實施，檢查人員實施突擊飛檢，使多年頑疾相繼暴露并得到糾正。
五、國際“接軌”
1、消除注冊申請積壓
過去，中國藥品審評審評的時間過長（圖8），嚴(yán)重影響了藥品的可及性，更造成了大量藥品注冊申請積壓。
2016年2月26日，發(fā)布了《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，解決了持續(xù)了20年的審評積壓玩疾，排隊等待審評的藥品注冊申請數(shù)量由2015年的22000件，降到2017年底的4000件，藥品平均審評時間從2015年的4.49年，降至2018年的53天。
1、消除注冊申請積壓
過去，中國藥品審評審評的時間過長（圖8），嚴(yán)重影響了藥品的可及性，更造成了大量藥品注冊申請積壓。
2016年2月26日，發(fā)布了《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，解決了持續(xù)了20年的審評積壓玩疾，排隊等待審評的藥品注冊申請數(shù)量由2015年的22000件，降到2017年底的4000件，藥品平均審評時間從2015年的4.49年，降至2018年的53天。
2、優(yōu)先審評
2017年12月28日，原CFDA發(fā)布并實施《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號），明確“未在中國境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊申請”等7種情況可列入優(yōu)先審評范圍。通過優(yōu)先審評制度，一批“全球新”藥物獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床，一批創(chuàng)新藥物和臨床急需藥物獲準(zhǔn)上市。截至8月17日，國家局公示了31批擬納入名單，其中，632個受理號，281個品種被正式納入優(yōu)先審評，100多個品種被加速批準(zhǔn)上市。
2017年12月28日，原CFDA發(fā)布并實施《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號），明確“未在中國境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊申請”等7種情況可列入優(yōu)先審評范圍。通過優(yōu)先審評制度，一批“全球新”藥物獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床，一批創(chuàng)新藥物和臨床急需藥物獲準(zhǔn)上市。截至8月17日，國家局公示了31批擬納入名單，其中，632個受理號，281個品種被正式納入優(yōu)先審評，100多個品種被加速批準(zhǔn)上市。
3、一批“全球新”藥物獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床
4、加速進(jìn)口
2017年10月10日，原CFDA發(fā)布《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定》，鼓勵境外未上市新藥經(jīng)批準(zhǔn)后在境內(nèi)外同步開展臨床試驗，縮短境內(nèi)外上市時間間隔，滿足公眾對新藥的臨床需求。在2015年之前，國內(nèi)患者平均要晚7年才能用上進(jìn)口新藥。而如今，最新的PD-1靶點(diǎn)抗腫瘤藥Keytruda，國內(nèi)上市時間比FDA晚4年，OPDIVO國內(nèi)上市時間比FDA晚3年，丙肝神藥EPCLUSA和肺癌治療藥奧西替尼只比FDA晚2年。9價HPV疫苗從申報到上市僅8天。
2017年10月10日，原CFDA發(fā)布《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定》，鼓勵境外未上市新藥經(jīng)批準(zhǔn)后在境內(nèi)外同步開展臨床試驗，縮短境內(nèi)外上市時間間隔，滿足公眾對新藥的臨床需求。在2015年之前，國內(nèi)患者平均要晚7年才能用上進(jìn)口新藥。而如今，最新的PD-1靶點(diǎn)抗腫瘤藥Keytruda，國內(nèi)上市時間比FDA晚4年，OPDIVO國內(nèi)上市時間比FDA晚3年，丙肝神藥EPCLUSA和肺癌治療藥奧西替尼只比FDA晚2年。9價HPV疫苗從申報到上市僅8天。
5、MAH
過去，中國只有藥品生產(chǎn)企業(yè)才能持有藥品批文，一則打擊了研發(fā)人員的積極性、二則也是導(dǎo)致藥廠數(shù)量高居不下的重要原因。
2016年6月6日，發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（MAH），讓所有的持有批準(zhǔn)證號的企業(yè)，都可以作為上市許可持有人，有利于藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員積極創(chuàng)制新藥；有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和資源優(yōu)化配置，促進(jìn)專業(yè)分工，提高產(chǎn)業(yè)集中度，避免重復(fù)投資和建設(shè)。截至2017年12月23日，原CFDA一共收到注冊申請560個。
過去，中國只有藥品生產(chǎn)企業(yè)才能持有藥品批文，一則打擊了研發(fā)人員的積極性、二則也是導(dǎo)致藥廠數(shù)量高居不下的重要原因。
2016年6月6日，發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（MAH），讓所有的持有批準(zhǔn)證號的企業(yè)，都可以作為上市許可持有人，有利于藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員積極創(chuàng)制新藥；有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和資源優(yōu)化配置，促進(jìn)專業(yè)分工，提高產(chǎn)業(yè)集中度，避免重復(fù)投資和建設(shè)。截至2017年12月23日，原CFDA一共收到注冊申請560個。
【本文由張自然博士原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載/引用文中圖表務(wù)請注明作者，違者必究！】
此外,CFDA于2017年6月加入了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH），標(biāo)志著中國的藥品監(jiān)管體系真正融入到了國際社會認(rèn)可的監(jiān)管體系之中，大量科學(xué)家回到祖國從事醫(yī)藥研究、大量市場化的資本進(jìn)入醫(yī)藥領(lǐng)域，很多跨國制藥企業(yè)加強(qiáng)了對中國醫(yī)藥市場的重視和投入，已通過了一致性評價的品種在各地招標(biāo)中正在替代原研降低醫(yī)保支出，國家醫(yī)療保障局更將仿制藥替代作為節(jié)約醫(yī)保資金的重要抓手，強(qiáng)化事中事后監(jiān)管，藥品全生命周期管理的概念不斷得到貫徹等等，這些都說明3年來的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的改革頗受各方肯定。
3年藥改已初見成效，所以應(yīng)及時總結(jié)，將經(jīng)驗上升到制度和法規(guī)，并堅定不移的持續(xù)下去，相信在不久的將來，我國醫(yī)藥的自主創(chuàng)新能力將大幅提升，仿制藥水平大幅提高，提高新藥的可及性和降低藥費(fèi)支出成為現(xiàn)實，切實造福患者。
此外,CFDA于2017年6月加入了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH），標(biāo)志著中國的藥品監(jiān)管體系真正融入到了國際社會認(rèn)可的監(jiān)管體系之中，大量科學(xué)家回到祖國從事醫(yī)藥研究、大量市場化的資本進(jìn)入醫(yī)藥領(lǐng)域，很多跨國制藥企業(yè)加強(qiáng)了對中國醫(yī)藥市場的重視和投入，已通過了一致性評價的品種在各地招標(biāo)中正在替代原研降低醫(yī)保支出，國家醫(yī)療保障局更將仿制藥替代作為節(jié)約醫(yī)保資金的重要抓手，強(qiáng)化事中事后監(jiān)管，藥品全生命周期管理的概念不斷得到貫徹等等，這些都說明3年來的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的改革頗受各方肯定。
3年藥改已初見成效，所以應(yīng)及時總結(jié)，將經(jīng)驗上升到制度和法規(guī)，并堅定不移的持續(xù)下去，相信在不久的將來，我國醫(yī)藥的自主創(chuàng)新能力將大幅提升，仿制藥水平大幅提高，提高新藥的可及性和降低藥費(fèi)支出成為現(xiàn)實，切實造福患者。
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